牛顿第二运动定律只适用于质点。对质点系，用牛顿第二运动定律时一般采用隔离法，或者采用质点系牛顿第二定律。
牛顿第二运动定律只适用于惯性参考系。惯性参考系是指牛顿运动定律成立的参考系，在非惯性参考系中牛顿第二运动定律不适用。但是，通过惯性力的引入。可以使牛顿第二运动定律的表示形式在非惯性系中使用。
牛顿第二运动定律只适用宏观问题。解决微观问题必须使用量子力学。当考察物体的运动线度可以和该物体的德布罗意波相比拟时，由于粒子运动不确定性关系式（即无法同时准确测定粒子运动的方向与速度），物体的动量和位置已经是不能同时准确获知的量了，因而牛顿动力学方程缺少准确的初始条件无法求解。也就是说经典的描述方法由于粒子运动不确定性关系式已经失效或者需要修改。量子力学用希尔伯特空间中的态矢概念代替位置和动量（或速度）的概念（即波函数）来描述物体的状态，用薛定谔方程代替牛顿动力学方程（即含有力场具体形式的牛顿第二运动定律）。用态矢代替位置和动量的原因是由于测不准原理我们无法同时知道位置和动量的准确信息，但是我们可以知道位置和动量的概率分布，测不准原理对测量精度的限制就在于两者的概率分布上有一个确定的关系。
牛顿第二运动定律只适用低速问题。解决高速问题必须使用相对论。由于牛顿动力学方程不是洛伦兹协变的，因而不能和狭义相对论相容，因此当物体做高速移动时需要修改力、速度等力学变量的定义，使动力学方程能够满足洛伦兹协变的要求，在物理预言上也会随速度接近光速而与经典力学有不同。
